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我所关于福氏志贺菌新的O抗修饰及血清型发现

2014-06-10 14:32打印
  我所徐建国院士实验室新病原室的孙强正研究员课题组,多年来一直致力于研究志贺菌变异规律和致病机制,近期在福氏志贺菌O抗原修饰方面取得了一系列研究进展和新的发现,并在细菌学主流期刊J. Bacteriol、J Clin Microbiol及糖生物学杂志Glycobiology上发表重要科研成果。
  
  福氏志贺菌(Shigella flexneri)是发展中国家细菌性痢疾的主要病原菌,全球每年约有1亿两千万痢疾病例,死亡病例1,4000例,且多数是5岁以下儿童。福氏志贺菌细胞外膜脂多糖(LPS)结构中的O-多糖链(即O抗原)被认为是一种重要的致病因子, O抗原四糖骨架修饰,形成了福氏志贺菌多样的血清型。由于人体对志贺菌感染的免疫应答是血清型特异的,O抗修饰和血清型转化是细菌逃避机体免疫的重要机制。因此研究福氏志贺菌O抗修饰及其机制具有重要研究意义。
  
  糖基化和2-O-乙酰化修饰被认为是福氏志贺菌中唯一的两种O抗修饰方式,这两种修饰在菌体O抗形成了型抗原I, II, III, IV,V 和群抗原3,4, 6, 7,8, 1c。这是目前广泛采用的福氏志贺菌血清型分型基础。在对中国新出现的血清型Xv O抗结构解析中,我们发现在三位鼠李糖发生一种新的修饰方式-磷酸乙醇胺修饰(PEtN)。生物信息学和分子生物学研究发现,一个质粒携带的基因-磷酸乙醇胺转移酶编码基因(opt)介导了这种修饰,导致特征性的MASF IV-1抗原表位的出现。这种修饰不但在Xv血清型中存在,而且在一些Y和4a血清型的菌株中出现,我们分别命名为Yv和4av血清型;opt携带质粒可以通过接合方式在不同血清型间转移,从而形成新的血清型,提示这种修饰方式在自然界中播散的可能性,需要引起重视。这一系列研究结果发表在PloS One[2012;7(9):e46095, 2013 Jul 30;8(7):e70238],Glycobiology [2013 Apr;23(4):475-85; 2014, 24(3):305-13].
  
  近几年,另外一种新的O抗修饰方式:3/4-O-乙酰化修饰在福氏志贺菌血清型1a, 1b, 2a, 5a,6 和Y菌株中发现。我们研究发现,一个转座子携带的乙酰基转移酶基因(oacB或oacC)介导了这种修饰。PCR筛查和抗原性研究表明,这种oacB或oacC介导的3/4-O-乙酰化修饰在福氏志贺菌血清型1a, 1b, 2a, 5a,6 和Y中广泛存在;这种修饰产生了一种新的抗原表位,我们命名为因子10。结合目前已知的血清型分型原则, 因子10可以进一步将上述血清型分为不同的血清型。这一研究结果发表在细菌学主流期刊J. Bacteriol [2014, 196(8):1525-1531]和J Clin Microbiol [2014 Mar 26]上。
  
  新病原室志贺菌课题组的这一系列研究大大丰富了对福氏志贺菌O抗变异的认识,更新了目前使用的福氏志贺菌血清型分型原则。这些新的发现对于阐明福氏志贺菌血清型产生机制,揭示优势血清型变迁原理及指导疫苗研制具有重要意义。

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Genetic organizations of the genomic regions carrying the oacB gene in serotype 1a, 1b, 2a, 5a, and Y strains. Sequences of Sf301, 2457T, 2747-71, 2930-71,and 4343-70 were obtained from the NCBI database. The serotypes of 2930-71 and 4343-70 are unknown. Genomic sequences of 019 (1a), G1662 (1b), G1036(5a), and 51581 and G1040 (both Y) were obtained by PCR amplification. The open reading frames are annotated as sequences in NCBI or predicted using ORF Finder and are shown as thick arrows. The conserved genes are shown in different colors: proA, dark blue; adrA, blue; IS600 and IS629, yellow; oacB, orange; integrase gene (int), green; prophage SfII genome genes, red. The serotype-converting prophage and oacB-carrying transposon are highlighted in red and gray, respectively. (J Bacteriol. 2014, 196(8):1525-1531.)
 
 oacB基因(编码O-乙酰转移酶)在福氏志贺菌基因组上的排列情况。
涉及的福氏志贺菌血清型包括1a, 1b, 2a, 5a, 和 Y,其中Sf301, 2457T, 2747-71, 2930-71和4343-70的序列来源于NCBI数据库,019 (血清型为1a,下同), G1662 (1b), G1036(5a), 以及两株Y血清型的菌株51581 和 G1040 的序列则由PCR扩增得到。菌株2930-71 和 4343-70血清型未知。图中开放读码框的预测是基于NCBI序列注释和软件预测(ORF Finder),以箭头的方式标注。不同颜色代表的基因及元件如下:深蓝色——proA;蓝色——adrA;黄色——IS600和IS629;橙色——oacB;绿色——int(编码整合酶);红色——SfII原噬菌体基因。此外,血清型转换噬菌体和携带oacB基因的转座子分别以红色和灰色背景标识。
 




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